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已有大量實驗證實干細(xì)胞能幫助降低血糖，而一篇刊登于《Stem Cell Research & Therapy》的研究在此基礎(chǔ)上還有新發(fā)現(xiàn)：干細(xì)胞能通過旁分泌機(jī)制保護(hù)血管內(nèi)皮免受糖尿病損傷，是治療糖尿病血管并發(fā)癥的前瞻性策略。

糖尿病正在“失控”增長。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟在2021年的估算數(shù)據(jù)：全球約有5.37億的成年人患有糖尿病，約670萬人會因此喪命。

但實際上，糖尿病本身并不可怕，可怕的是隨之而來的并發(fā)癥。

據(jù)了解，糖尿病最常見的死因其實是血管并發(fā)癥—長期處于高糖狀態(tài)下的血液，會不斷損害患者的血管內(nèi)皮，造成微血管病變（腎病、視網(wǎng)膜病變等）或大血管病變（動脈粥樣硬化、心臟病等），進(jìn)而更易造成心臟衰竭、中風(fēng)、靜脈動脈血栓、心肌病等重大疾病，這嚴(yán)重威脅著患者的生命。 

如果說控糖是糖尿病患者的第一要義，那么抵抗糖尿病血管并發(fā)癥也該盡早提上日程。

但在這點(diǎn)上，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)還心有余而力不足。當(dāng)前針對血管并發(fā)癥的藥物很少，常用的雙胍（二甲雙胍）、磺脲類、噻唑烷二酮類（格列酮類）都是以血糖穩(wěn)態(tài)為靶點(diǎn)，來間接修復(fù)血管的。且不說療效有限，還普遍存在著副作用。走在前沿的科學(xué)家們不得不奮力開發(fā)新的策略。 

而就在近日，《Stem Cell Research & Therapy》（影響因子：6.832）刊載的一則研究證實：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）不但能降低血糖，還可以通過MAPK/ERK信號介導(dǎo)的旁分泌機(jī)制保護(hù)血管內(nèi)皮免受糖尿病損傷。在治療糖尿病血管并發(fā)癥上有著巨大潛力。

01 首次揭示！干細(xì)胞保護(hù)血管內(nèi)皮機(jī)制

內(nèi)皮損傷是大多糖尿病血管并發(fā)癥的主要原因，亦是最初事件，比如在糖尿病誘導(dǎo)的腎病中，內(nèi)皮損傷會誘發(fā)結(jié)節(jié)性腎小球硬化、腎小球基底膜厚度和系膜擴(kuò)張，最終導(dǎo)致腎小球濾過率下降。因此，內(nèi)皮損傷也一直被視為治療糖尿病血管并發(fā)癥的重要靶點(diǎn)。

而考慮到干細(xì)胞本身具有組織修復(fù)和促血管生成能力，研究團(tuán)隊提出了一個假設(shè)，即干細(xì)胞可以通過旁分泌作用恢復(fù)糖尿病誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷。 

為了驗證這一點(diǎn)，科學(xué)家利用人臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（hucMSCs）治療大鼠糖尿病模型和人內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）的細(xì)胞模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

干細(xì)胞能降低血糖

在對照實驗中（分為對照正常組，糖尿病模型組，高劑量hucMSCs組和低劑量hucMSCs組），模型組糖尿病大鼠在4周內(nèi)的空腹血糖（FBG）增加，而高劑量hucMSCs組的FBG在第3周顯著降低，低劑量hucMSCs組的FBG在第4周顯著降低。與此同時，無論劑量高低，hucMSCs組的VCAM-1水平都恢復(fù)到了正常水平。

△四個對照組的體重（A）、空腹血糖（FBG）（B）以及血液中VCAM-1（C）和ICAM-1（D）水平

干細(xì)胞能修復(fù)受損血管內(nèi)皮

糖尿病模型組HE染色后提示：內(nèi)皮層厚度增加，內(nèi)膜粗糙無序—這些都是典型的糖尿病引起內(nèi)皮損傷的癥狀，而使用低/高劑量hucMSCs的治療組，主動脈內(nèi)皮的組織學(xué)形態(tài)明顯改善，且表現(xiàn)出光滑完整的內(nèi)膜和恢復(fù)的內(nèi)皮細(xì)胞。

△hucMSCs對糖尿病誘導(dǎo)的主動脈內(nèi)皮組織病理學(xué)改變的影響

旁分泌機(jī)制保護(hù)血管內(nèi)皮

通過細(xì)胞活力測定，PCR，RNA-seq和KEGG富集分析等，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞能通過MAPK / ERK信號介導(dǎo)旁分泌機(jī)制，顯著改善高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，促進(jìn)HUVECs的細(xì)胞活力、傷口愈合、遷移和血管生成。

這項實驗首次確定hucMSCs對血管內(nèi)皮糖尿病損傷的療效和機(jī)制，并偶然驗證了其降血糖作用。研究者表示：“干細(xì)胞療法是糖尿病血管并發(fā)癥臨床治療的前瞻性策略。”

研究者還認(rèn)為參與MAPK / ERK信號通路調(diào)控的旁分泌因子值得進(jìn)一步研究，以確定究竟是哪些分子在保護(hù)血管內(nèi)皮中起到重要作用。 

02 干細(xì)胞為治愈糖尿病帶來希望

干細(xì)胞療法，是目前糖尿病領(lǐng)域的熱門研究方向，在時間還未翻入2010年前，就有研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞能改善Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平。而后也獲得了大量實驗結(jié)果支持。

科學(xué)家分析，這主要得益于干細(xì)胞的歸巢能力及旁分泌功能，這兩者讓干細(xì)胞能夠自動遷移到受損部位并釋放細(xì)胞外囊泡、生長因子、細(xì)胞因子等，以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和修復(fù)損傷，甚至在一定程度上促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生。例如其中的生長因子（IGF-1、HGF和VEGF）能刺激細(xì)胞增殖和組織重組，而分泌的抗炎因子（IL-10和IL1-RA）能抑制局部炎癥等。

但是，僅僅改善或控制糖尿病還不夠，如何顛覆傳統(tǒng)胰島素療法，徹底治愈糖尿病才是科學(xué)家們的終極目標(biāo)。

而就在前不久，再生醫(yī)學(xué)界又為糖尿病患者扔下了一枚重磅炸彈—生物科技巨頭 Vertex宣布：他們利用同種異體干細(xì)胞衍生出的胰島β細(xì)胞（VX-880療法），對一位遭受Ⅰ型糖尿病折磨有40年之久的患者進(jìn)行了治療，在移植270天后，這名原本“胰島失靈”的患者已經(jīng)完全停止了胰島素的使用。

新療法似乎已吹響了“擺脫胰島素”的號角，我們也期待著隨著再生醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，糖尿病及其并發(fā)癥將不再是難以治愈的頑疾，更多的病患將獲得徹底的救贖。

寫在最后

百年前，胰島素的誕生讓無數(shù)人逃離死亡的魔爪。但慢性病的痛苦同樣無法言說，糖尿病人不得不終生控糖，且需時刻警惕百余種并發(fā)癥。 

好在局面并非一成不變，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)了干細(xì)胞療法對治療各類并發(fā)癥的效用，并有望徹底顛覆糖尿病療法，為所有籠罩于糖尿病陰影之下的人們開辟了一條新的治愈之路。