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近期，我國研究團隊在Cell子刊Cell Reports Medicine在線發(fā)表了題為“NY-ESO-1特異性TCR-T細胞治療HLA-A*02:01陽性晚期軟組織肉瘤患者的安全性和有效性的1期臨床試驗”的研究結果。

該研究是國內(nèi)首次報道的NY-ESO-1特異性TCR-T細胞治療標準治療失敗的晚期軟組織肉瘤的注冊臨床研究，也是國內(nèi)首個獲得IND批件的TCR-T免疫治療臨床研究，研究成果為NY-ESO-1抗原陽性表達的晚期軟組織肉瘤患者提供了一種新的、安全有效的治療方案。

晚期軟組織肉瘤經(jīng)含蒽環(huán)類方案治療后進展的患者，可選擇的二線治療方案有限。二線治療總體有效率在10%左右，有效時間短，治療副反應大，因此需要探索其他新的、有效的治療方案。

NY-ESO-1是一種癌-睪丸抗原，在多種腫瘤組織中表達，也在黏液樣脂肪肉瘤、滑膜肉瘤和黏液纖維肉瘤等肉瘤中表達。研究團隊早在2017年就針對該靶點開展了一項研究者發(fā)起的“評價NY-ESO-1特異性T細胞抗原受體（TCR）親和力增強型T細胞治療骨與軟組織肉瘤療效”的臨床研究。

2018年6月入組的1例滑膜肉瘤雙肺轉移患者，在細胞回輸后3個月雙肺轉移灶明顯縮小，達到部分緩解（PR）；細胞回輸后28個月取得完全緩解（CR）的治療效果，目前該患者仍在隨訪中，無疾病進展生存時間已有5年。

基于前期研究基礎，研究團隊開展了這項新的、親和力增強型NY-ESO-1特異性TCR-T細胞（TAEST16001細胞）開放標簽、3+3劑量遞增的1期注冊臨床試驗。

本研究設4個細胞劑量水平，最低細胞劑量水平為5×10的8次方±30%，最高細胞劑量水平為1.2×10的10次方±30%，每個細胞劑量水平入組3例患者。入組患者細胞回輸前7天接受環(huán)磷酰胺（15mg/kg/d，d1-3）+氟達拉濱（20mg/m2/d，d1-3）清淋化療，細胞回輸后進行小劑量IL-2（50萬u bid d1-14）皮下注射治療。 

入組的12例晚期軟組織肉瘤患者均完成了方案規(guī)定的治療，觀察到的主要不良反應與清淋化療有關，僅2例患者發(fā)生了2級細胞因子釋放綜合征。12例可評估患者中5例達到部分緩解（PR），有效率為41.7%，疾病控制率為83.3%，中位至緩解時間為1.9個月，中位緩解持續(xù)時間為13.1個月，中位無疾病進展生存時間為7.2個月。

生物標記物分析發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)TCR-T細胞擴增峰值與TCR-T細胞療效存在一定的關聯(lián)性；TCR-T細胞群中中樞記憶性T細胞和效應記憶T細胞亞群增加可能與TCR-T細胞體內(nèi)存活時間長和療效持續(xù)時間久有關；外周血中IFN-γ和CRP的峰值，以及CXCR3+細胞水平與TCR-T細胞療效呈正相關。

12例接受TAEST16001細胞治療的患者的臨床療效和無進展生存期結果

同期，來自美國西北大學的Seth M. Pollack教授也對本研究做了深度評價。他認為，這項I期臨床試驗證明了新型NY-ESO-1特異性TCR-T細胞治療的安全性和有效性，這是在晚期軟組織肉瘤臨床實踐中過繼T細胞療法邁出的重要一步。

綜上，本研究開展的新型親和力增強的TCR-T細胞免疫治療療效較好；而且本研究方案中清淋化療和IL-2使用劑量均遠遠低于以往研究所用的劑量，因而治療相關的毒性作用明顯低于既往研究報道的毒性作用。

本研究所設計的最優(yōu)親和力TCR-T細胞治療方案為晚期軟組織肉瘤患者提供了一種安全高效的免疫治療方法。